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英夫利西单抗血清药物浓度和抗抗体监测在IBD治疗中的应用
高翔
医院
广州消化疾病周于11月10日在广州开幕。在本次消化疾病周的大会内容里，关于最新的《抗肿瘤坏死因子单抗治疗IBD专家共识意见》专题讨论会引人瞩目。多位国内重量级专家济济一堂，讨论和解读新版《共识意见》。
来自医院的高翔教授，在会议中介绍了“英夫利西单抗血清药物浓度和抗抗体监测在IBD治疗中的应用”，多位专家就这个问题进行了点评和讨论。
今天为大家带来现场的听课笔记~
November
抗-TNF生物制剂是IBD内科治疗中的重要药物，英夫利西单抗（IFX）是目前国内应用最广泛的生物制剂。
据文献报道，约80%患者均能在IFX初始治疗后获得缓解，但在持续使用的过程中，约30%患者因为药物失效需要提高剂量或缩短间隔来优化治疗。
关于IFX优化治疗的方案，过去主要根据患者情况进行经验性的调整，未能结合药代动力学的特征，存在一定的主观性，治疗方案也无法个体化。
近年来，越来越多的研究显示，IFX血清药物谷浓度（TLI）和抗抗体（ATI）水平，与患者临床应答、炎症指标正常和内镜下黏膜愈合相关。根据治疗药物监测（TDM）的结果来调整药物剂量和治疗策略，可以给患者带来更多的获益。
谷浓度（TLI）的定义：维持治疗中每次注射IFX前的血清药物浓度。这代表着IFX在维持治疗期间的稳态浓度。谷浓度过低通常提示药物疗效的下降，而谷浓度较高通常不会带来显著的不良反应。
如何判断谷浓度过低？
目前还没有统一的明确定义。部分研究将IFX浓度＜1ug/ml定义为浓度过低。需要强调的是，“最低浓度”不是“最佳浓度”，多数研究提示IFX目标谷浓度应＞2-4ug/ml。
肠道炎症程度会直接影响IFX的药物代谢。在重症UC的患者中，由于机体炎症负荷重，患者血便次数多，大量IFX随粪便丢失，造成治疗药物浓度降低。部分重症UC患者在初始诱导治疗期需要增加IFX的用药剂量，以达到理想的药物浓度，就是这个原因。
IFX抗抗体
IFX抗抗体是指：由于药物免疫原性，机体免疫系统产生的识别并结合IFX的抗体。之前的研究显示，8%-60%的规律使用IFX的患者会出现抗抗体，抗抗体产生的中位时间为4.5个月，其中75%患者的抗抗体产生于开始治疗后的22周之内。
IFX的谷浓度直接与药物的疗效相关，而抗抗体则与IFX在体内的清除速率有关。可引起IFX谷浓度降低继而引起药物失应答。有研究显示，体内产生抗抗体的患者，IFX的清除速度是没有抗抗体患者的2.7倍。
关于抗抗体的检测，通常的检测报告是阴性和阳性，也有检测结果定量显示抗抗体的滴度。这里需要注意的是，部分抗抗体的产生是一过性的，特征表现为滴度较低，与药物注射时间无关。这类抗抗体称为“短暂性抗抗体”(TransientATI)。短暂性抗抗体的出现不影响临床疗效。
治疗药物监测和优化的价值
IFX谷浓度与抗抗体最大的价值，在于预测药物的临床疗效。目前已有充分的证据显示，IFX血药浓度低，与抗抗体产生和药物失应答相关。药物浓度较高的患者，能维持更长时间的疾病缓解和药物应答。
有研究显示，为完成诱导缓解进入维持治疗时，IFX血药浓度达到3ug/ml较为理想，有助于维持缓解。也有部分研究将这个浓度界值定为2ug/ml。同样的，IFX谷浓度也与内镜下黏膜愈合相关。研究显示，IFX谷浓度＞4ug/ml能够有效预测黏膜愈合。
上述研究结果提示，疾病的治疗目标不同，理想的药物血药浓度也不一样。要达到黏膜愈合可能需要更高的药物浓度。一项回顾性研究认为，谷浓度6-10ug/ml是达到黏膜愈合的较理想的浓度范围。
药物浓度和抗抗体监测，有助于为患者个体化的选择治疗策略。有几点需要注意：
1.药物浓度和抗抗体监测的结果，并不能解释说有的临床疗效，对治疗策略的选择和调整仍应该基于医生的临床判断。IFX优化治疗的目的，是达到合适的血药浓度。
2.当患者出现药物失应答之后，对于IFX浓度低且无抗抗体产生的患者，可增加剂量或缩短用药间隔。
3.IFX浓度低且有抗抗体产生的患者，更倾向于联合免疫抑制剂治疗减少抗抗体，或换用其他药物。
4.对于IFX浓度足够且抗抗体阴性的患者，则更应该考虑是否有导致治疗失效的其他原因。
治疗药物监测的经济效应
目前的研究已证实，基于IFX药物浓度和抗抗体监测的治疗策略，有助于提高患者维持缓解和黏膜愈合率，且不增加总体治疗花费。一项针对IFX的研究显示，如果将谷浓度目标定义为3-7ug/ml，优化治疗后患者临床缓解率从65%提高到88%，而整体的治疗花费却降低了28%。另一项研究也显示，在药物失应答时根据浓度和抗抗体调整治疗策略，与经验性的增加剂量或缩短间隔的方案相比，二者临床缓解率相似，而优化治疗的患者治疗花费更低。
虽然理论上来说药物浓度的增加可能会增加感染的风险，但这一假设在各项研究中均未证实。反而，通过抗抗体浓度的监测，可以预测输液反应和过敏的发生风险。研究显示，抗抗体浓度大于8ug/ml时，不仅药物失效的风险大大增加，而且输液反应的概率也增加了2.4倍。
联合免疫抑制剂治疗对抗抗体的影响
IFX与免疫抑制剂的联合治疗，是提高疗效、抑制抗抗体形成进而提高血药浓度的有效手段。研究结果显示，UC患者中IFX联合硫唑嘌呤治疗的患者，无激素缓解率显著高于IFX单独治疗组（40%vs.22%,P=0.02）。针对CD患者的研究也得出了类似的结论，联合治疗组的患者无激素缓解率显著高于IFX单药治疗组（57%vs.44%,P=0.02），同时黏膜愈合率也较高。并且，联合治疗并未增加药物不良反应的风险。
对上述研究进一步分析之后发现，联合治疗组患者药物谷浓度（3.5ug/ml）显著高于IFX单药治疗组（1.6ug/ml）。所有例联合治疗的患者，仅有1例产生了抗抗体（0.9%），而单药治疗组的患者产生抗抗体的比例为14.6%。
联合治疗时如何选择免疫抑制剂的剂量？目前还没有定论。有研究提示，硫唑嘌呤代谢物6-TGN浓度只要大于pmol/8×RBCs，就能起到减少抗抗体形成，提高IFX血药浓度的目的，并不需要达到硫唑嘌呤单药治疗所需的pmol/8×RBCs。这提示IFX与硫唑嘌呤联合治疗时，与硫唑嘌呤单药治疗相比可适当减少用量。
联合治疗需要持续多久？
起始联合治疗的益处目前已充分证实，但何时停止联合治疗目前尚存在争论。由于长期使用硫唑嘌呤存在淋巴瘤的风险，因此在合适的时机停止硫唑嘌呤是非常必要的。一项回顾性的研究显示，超过6个月IFX+硫唑嘌呤的联合治疗后，停止硫唑嘌呤不会导致血药浓度的降低，同时认为IFX谷浓度＞5ug/ml是可以停止硫唑嘌呤的一个指征。
总结
IFX谷浓度与抗抗体监测有助于制定个体化的IFX治疗方案，减少缓解期患者药物失应答的风险。同时IFX谷浓度的监测，还有助于预测IFX疗效，为联合治疗中选择撤药时机提供依据。
IFX药物浓度的目标也应该个体化考虑。对于不同的治疗目标，应当选择不同的目标浓度范围。相比临床缓解，黏膜愈合可能需要更高的血药浓度。联合使用免疫抑制剂是减少抗抗体产生，提高药物浓度和疗效的有效方法。联合治疗中何时停用免疫抑制剂，也可以参考药物浓度的结果进行综合判断。
会议现场专家讨论：
1.如何实施IFX血清谷浓度和抗抗体监测？
2.您是否会根据监测结果调整治疗方案？
沙卫红教授（医院）：医院目前主要是根据药物临床应答的情况，决定是否进行药物浓度和抗抗体监测。如果患者在整个维持缓解的情况都是比较好的，这个时候一般不主动监测谷浓度。但如果在维持缓解的过程中出现失应答，我们可能会去测一下谷浓度和抗抗体。
如果谷浓度确实是不达标的，IFX药物剂量会增加。如果谷浓度已经达到了治疗的水平，但又没有抗抗体的产生，我们一般考虑转换其它的治疗方式。
实际上最主要的还是基于临床的判断，浓度和抗抗体可以给我们一定的参考价值，调整未来的治疗方案。我觉得定期药物监测对于患者第一年的缓解还是比较重要的，之后稳定维持缓解期间可能不一定需要定期的监测。
何瑶教授（中山一院）：中山一院和六院对IFX药物浓度和抗抗体监测的方式非常类似。这个问题我觉得应该分几个方面去看。
1.有条件做监测的单位，目前国内需要定一个规范的监测时间点，包括诱导和维持缓解的不同时间点。因为目前谷浓度和抗抗体的数据，主要还是来自西方人的研究。适合中国人自己的推荐浓度范围，有必要进一步摸索。
2.在治疗过程中定期检测，最有意义的是发生“继发性失应答”的时候，这时候监测的价值比较大，可以帮助判断到底是什么原因。是合并感染？是合并纤维狭窄？还是因为药物浓度不够？然后再有针对性的处理。
3.现在大家都很重视“费用-效应比”。通过药物监测，浓度不够我们加量，浓度过高我们还可以减量。这样一方面患者获得更好的疗效，另一方面也可能减少费用。这非常符合现在提倡的精准治疗的概念。
就像现在咱们硫唑嘌呤6-TGN的浓度，慢慢的已经摸索出了适合中国人的浓度范围，就比较好的能指导治疗。我想经过一段时间的积累，英夫利西单抗适合中国人的浓度，也会有一个答案。
医院IFX药物浓度和抗抗体监测的流程，跟高教授团队是一样的，包括每个时间点的采血和疗效评估。有时候发现抗抗体阳性，会考虑是不是短暂一过性的。这时一定需要结合临床症状、生化指标和内镜结果综合考虑。
药物浓度的监测肯定是未来的一个方向，只是目前我们还没有建立中国人自己的数据。我们全国这么多IBD中心如果能一起合作，在相同的时间进行检测，我们会有适合自己的最佳浓度范围。
冉志华教授（医院）：我同意何瑶教授的观点。我们现在至少需要有一个统一的监测方法，包括浓度单位等等。关于监测方法，国外有的IBD中心在诱导缓解之后的1-2年，定期监测血药浓度和抗抗体。我们国内的几家IBD中心可以合作，兼顾定期主动监测和被动监测的策略，观察几个不同的重要时间点，找到适合中国人的模式，这一点非常值得尝试。
和血药浓度不太一样，目前国内抗抗体监测现状，不同机构差异很大。不同机构对于检测方法、滴度高低的定义，非常需要统一。这样不同机构的数据才相互可比，能够整合分析，对临床的参考价值更大。
沉痛悼念
我国著名的消化病学专家，医院消化内科刘新光教授
刘教授一路好走
我们永远缅怀您
(本文内容基于学术会议个人听课笔记，不代表讲课专家观点，仅供个人学习交流)
本周精彩内容提要（点击回看↓）
01
炎症性肠病治疗药物监测：美国胃肠病学会患者指南
02
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03
20年间IBD发病率、疾病表型和死亡率的变化分析
04
预防用药是否可以降低英夫利西单抗急性输液反应？一项单中心队列研究
05
CD肛瘘患者使用生物制剂前进行挂线引流可降低未来医疗花费